'코로나 치료제' 화이자 팍스로비드 원리, 기전 알아봐요

오늘은 코로나-19 치료제인 팍스로비드의 기전에 대하여 알아보겠습니다.

[아래 두 논문의 자료를 일부 참고하여 작성한 포스팅입니다.]

V’kovski, P., Kratzel, A., Steiner, S. et al. Coronavirus biology and replication: implications for SARS-CoV-2. Nat Rev Microbiol 19, 155–170 (2021).

Yang, H., Rao, Z. Structural biology of SARS-CoV-2 and implications for therapeutic development. Nat Rev Microbiol 19, 685–700 (2021).



먼저 코로나 바이러스가 침투하여 증식하는 과정을 설명드린 뒤에

팍스로비드의 기전에 대하여 설명 드리겠습니다.

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세포 안으로 바이러스의 침투

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V'kovski, P., Kratzel, A., Steiner, S. et al. Coronavirus biology and replication: implications for SARS-CoV-2. Nat Rev Microbiol 19, 155-170 (2021).

위 그림은 코로나 바이러스의 전체 생활사를 보여주는 그림입니다.

코로나 바이러스는 Angiotensin Converting Enzyme 2 receptor를 표적으로 하는 spike protein을 이용하여 ACE2 receptor를 발현하는 우리몸의 세포들에 침투 할 수 있습니다.
endocytosis(내포작용)를 통해 세포 내부로 들어온 코로나 바이러스는 endosome을 형성하고 있는데, 막이 융합되면서 외부 껍질이 벗겨지게 됩니다.

외부 껍질이 벗겨지면 코로나 바이러스가 가지고 있던 유전물질인 RNA를 세포 내부로 방출하게 됩니다.

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코로나 바이러스의 활성화 과정

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코로나 바이러스의 유전체인 RNA는 진핵생물의 유전체 가공과정을 똑같이 거쳐서 포장되기 때문에, 5' CAP과 3' poly A tail을 모두 가지고 있습니다.
따라서 우리 세포 내의 번역기구인 리보솜은 바이러스 RNA를 우리 몸에 이용되는 mRNA와 혼동하여 번역을 수행하게 됩니다.

팍스로비드의 기전을 알기 위해서는 이 바이러스의 RNA중 비구조단백질(nonstructural protein)들의 가공에 주목해야합니다.
스파이크단백질과 같은 구조단백질은 논외로 하고, 비구조단백질의 서열을 도식화 한 그림입니다.

Yang, H., Rao, Z. Structural biology of SARS-CoV-2 and implications for therapeutic development. Nat Rev Microbiol 19, 685700 (2021).

코로나 바이러스의 nsp 서열의 Open Reading Frame에는 ORF1a, ORF1b가 있는데요,

둘 사이에 loop 구조가 있습니다.

리보솜이 ORF1a를 번역하다가 stop 코돈을 만나게 되고, 번역이 중지 됩니다.
stop코돈 직후에는 루프 구조가 나옵니다.

이 루프 구조는 리보솜과의 물리적 작용으로 번역 중에 간혹가다가 ribosomal -1 frameshifting을 일으킵니다.
-1 frameshifting이 일어나면, 한 염기를 당겨서 읽게 되고 그럴 때마다 ORF2a가 번역됩니다.
이런 현상은 바이러스 유전체의 ORF1a영역의 protein과 ORF2a 영역의 protein의 비율을 조절하게 됩니다.
ORF1a영역의 protein은 상대적으로 ORF2a 영역의 protein들보다 수가 많을 것입니다.



아래 그림은 pp1a(ORF1a 번역)와 pp1ab(ORF1a, ORF2a 모두 번역) 단백질이 어떻게 구성되어있는지를 보여줍니다.
두 단백질은 polyprotein으로, 각각의 기능을 할 수 있는 단백질들이 가공되기 전 모두 모여있는 상태입니다.

V'kovski, P., Kratzel, A., Steiner, S. et al. Coronavirus biology and replication: implications for SARS-CoV-2. Nat Rev Microbiol 19, 155-170 (2021).

처음 번역 된 PL pro 단백질은 protease로, pp1a 및 pp1ab에서 nsp1, nsp2, nsp3 및 nsp4의 아미노 말단을 절단하게 됩니다. 그리고 M pro 는 다단백질 pp1a 및 pp1ab에서 nsp4와 nsp5-16의 카르복시 말단을 절단하게 됩니다.

이렇게 절단 된 polyprotein은 각각의 nsp(nonstructural protein)이 되어 기능을 갖게 됩니다.

V'kovski, P., Kratzel, A., Steiner, S. et al. Coronavirus biology and replication: implications for SARS-CoV-2. Nat Rev Microbiol 19, 155-170 (2021).

위 그림은 각각의 nsp들이 가지는 기능들입니다. 각각이 바이러스의 증식과 가공에 중요한 기능을 하는 것을 알 수 있습니다.
그렇기에 polyprotein의 절단 과정은 바이러스 생활사에서 꼭 필요한 중요한 과정입니다.


이 polyprotein을 절단하는 단백질은 PL pro와 M pro 였는데요, 이중 M pro가 바로 팍스로비드의 타겟입니다.
M pro는 main protease를 뜻하고, 3-chymotrypsin과 유사하다고 하여 3-chymotrypsin like protease, 3CL pro라고도 합니다.

위 그림처럼 3CL pro가 polyprotein을 절단하면 nsp들이 생성되어 바이러스의 중요 기능을 하게 됩니다.

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코로나-19 치료제 팍스로비드의 작용기전

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팍스로비드는 3CL pro를 억제하여 polyprotein을 절단하는 것을 막습니다.

팍스로비드는 한 약의 이름이 아닙니다. 두 종류의 약으로 구성되어 있습니다.



1. 니르마트렐비르(Nirmatrelvir); 단백질 분해효소 억제제 = 3CL pro 억제제

니르마트렐비르(Nirmatrelvir)

2. 리토나비르(Ritonavir); 니르마트렐비르 분해효소 억제제 = 니르마트렐비르의 효과 지속시간 증가

리토나비르 (Ritonavir, RTV)

팍스로비드를 처방받아 복용하게 되면, 주 성분인 두 알의 니르마트렐비르에 의해 3CL pro가 억제되고, 바이러스의 단백질 가공에 차질이 생겨 증식을 막게 됩니다.

이 니르마트렐비르는 경구복용을 하게 됩니다.
경구복용을 하기 때문에, 소화기관에서 흡수되면 간이나 췌장 등에서 발견되는 '프로테아제 억제제를 대사하는 효소'인 'CYP3A4'에 의해 대사가 될 수 있습니다.

CYP3A4에 의해 니르마트렐비르가 대사되면 항바이러스 효과가 감소할 수 있습니다.


따라서 니르마트렐비르의 활성 지속을 최대로 끌어올리기 위해, CYP3A4를 억제하는 약물인 리토나비르를 소량 함께 섭취해줍니다.

이렇게 되면, 니르마트렐비르의 효과 지속시간이 길어지고, 항바이러스 작용을 더 잘 할 수 있습니다.



이상으로 코로나-19 치료제인 팍스로비드에 대하여 알아보는 것을 마치겠습니다.


아래 포스팅은 팍스로비드의 복용 대상, 복용 방법, 복용 기간, 주의할 점에 대하여 다루고 있습니다. 참고해주세요.

코로나 19 먹는 경구 치료제 팍스로비드 복용방법, 주의사항